Chinese hamster

Ny beregningsmodel kan øge produktionen af lægemidler

En ny omfattende model beskriver stofskifteprocesserne i kinesiske hamster-ovarieceller (CHO). Med modellen kan forskerne hurtigere udvikle CHO-celler, der producerer store mængder lægemidler, fx kræftmedicin og vacciner.

Kinesiske hamster-ovarieceller (CHO) producerer mere end halvdelen af de mest solgte proteinbaserede lægemidler på markedet i dag. Disse omfatter kræftmedicin, blodproteiner, enzymer til stofskiftesygdomme, vacciner og forskellige menneskelige hormoner. Salget på verdensplan af proteinbaserede lægemidler udgør mere end 140 milliarder dollars om året.

Trods det store marked kan lægemidlerne stadig kun fremstilles i ret beskedne mængder i CHO-celler. Selv de bedste cellelinjer producerer kun i omegnen af 5-10 gram aktivt lægemiddel pr. liter. Det lave udbytte og den høje efterspørgsel betyder, at bio-lægemidler er relativt dyre.

En ny undersøgelse afslører alle CHO-cellernes signalveje, som er involveret i stofskiftet. Værktøjet giver forskerne mulighed for at simulere genetiske ændringer på computeren uden at skulle udføre langsommelige eksperimenter i laboratoriet. Hvis en forsker fx ønsker at producere et bestemt antistof i en CHO-celle, vil modellen fortælle ham eller hende, hvilke signalveje som indgår i produktionen, og hvilke vækstbetingelser der formentlig vil give det bedste udbytte.

"Denne model forbinder endelig terapeutisk protein-produktion til de næringsstoffer, der forbruges af CHO-cellerne. Modellen giver forskere mulighed for at designe bedre CHO-celler, som er optimeret til produktion af terapeutiske proteiner, hvilket kan resultere i lavere priser og større tilgængelighed af mange lægemidler," siger forfatter og adjunkt Nathan Lewis fra Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved University of California, San Diego.

"Modellen giver forskere mulighed for at designe bedre CHO-celler, som er optimeret til produktion af terapeutiske proteiner, hvilket kan resultere i lavere priser og større tilgængelighed af mange lægemidler"
Adjunkt Nathan Lewis, Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved University of California, San Diego

Den nye forskning er nu blevet offentliggjort i Cell Systems.

Chinese hamster network

En ny undersøgelse afslører hele netværket af biosyntetiske veje i såkaldte CHO-celler. Dette kan sammenlignes med at kortlægge veje og trafikmønstre i et helt land. Når forskerne designer stofskiftefunktionerne svarer det til at udvide vejnettet ønskede steder og lukke uønskede veje, så trafikken kun kan følge bestemte mønstre. I CHO-celler betyder det, at næringsstoffer kan rettes specifikt mod at indgå i ønskede rekombinante proteiner, dvs. bio-lægemidler.

Modellen forudsiger cellefysiologien nøjagtigt

Forskningen involverer partnere fra USA, Danmark, Singapore, Australien, Chile, Island, og Saudi-Arabien. Den nye model hedder iCHO1766 og omfatter 6643 stofskiftereaktioner og 2341 unikke metabolitter, dvs. produkter eller mellemprodukter af molekyler.

For at teste om modellens forudsigelser afspejlede virkeligheden, udførte forskerne en række testkørsler og sammenlignede dem med reelle data fra flere forskellige laboratorier. I gennemsnit afveg forudsigelserne kun 25% fra det faktiske resultat.

"Dette viser, at modellen er temmelig nøjagtig, men stadig kan forbedres," siger forfatter og ph.d.-studerende Hooman Hefzi fra Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved University of California, San Diego.

"Modellen er primært baseret på CHO-data. I de tilfælde hvor der ikke var CHO data tilgængelige, brugte vi dog data fra menneskeceller og cellelinjer fra mus. Men modellen er dynamisk og vil blive opdateret efterhånden som det videnskabelige samfund finder nye data eller forbedringer," siger han.

Forskerne kombinerede tre modeller

For at konstruere konsensusmodellen kombinerede forskerne tre eksisterende modeller for CHO-cellers stofskifte. Det viste sig, at modellerne dækkede meget forskellige aspekter af stofskiftet, og derfor havde de tre modeller kun 22% af reaktionerne til fælles. Konsensusmodellen giver således et langt større overblik over CHO-cellers stofskifte end før.

"Nu kan forskere i hele verden arbejde langt mere strategisk med deres CHO-celledesign. Så i stedet for at screene og teste milliarder af celler for at finde frem til den éne celle, der ved en tilfældighed producerer høje koncentrationer af det ønskede lægemiddel, kan man foretage simuleringer i computeren, før man går i laboratoriet. Det her er et meget vigtigt redskab for CHO-celleforskere," siger Nathan Lewis.

Forskere kan nu få adgang til iCHO1766 modellen på Bigg Models Database: http://bigg.ucsd.edu/models/iCHOv1

 

Forskningsinstitutioner som har bidraget til modellen

  • Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability at the School of Medicine, University of California, San Diego
  • Department of Pediatrics, University of California, San Diego, USA
  • Department of Bioengineering, University of California, San Diego
  • Bioinformatics and Systems Biology Program, University of California, San Diego, USA
  • Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability, Technical University of Denmark, Denmark
  • Department of Systems Biology, Technical University of Denmark, Denmark
  • Department of Chemical and Biomolecular Engineering, National University of Singapore, Singapore
  • Bioprocessing Technology Institute, Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), Singapore
  • Department of Biotechnology, University of Natural Resources and Life Sciences, Austria
  • Austrian Centre of Industrial Biotechnology, Austria
  • Australian Institute for Bioengineering and Nanotechnology (AIBN), The University of Queensland, Australia
  • Department of Chemical and Biomolecular Engineering, Johns Hopkins University, USA
  • Centre for Biotechnology and Bioengineering, Department of Chemical Engineering and Biotechnology, University of Chile, Chile
  • MATHomics, Center for Mathematical Modeling; Center for Genome Regulation (Fondap 15090007), University of Chile, Chile
  • Center for Systems Biology, University of Iceland, Iceland
  • Computational Bioscience Research Centre, King Abdullah University of Science and Technology, Saudi Arabia