PhD defence by Nikolaj Pagh Kristensen

On Friday 25 November 2022, Nikolaj Pagh Kristensen will defend his PhD thesis "Detection of antigen-specific CD8 T cells in cancer, virus infections and autoimmunity".

Time: 13:00
Place: bldg. 303, aud. 42

Supervisor: Professor Sine Reker Hadrup
Co-supervisor: Professor Morten Nielsen

Assessment committee:
Professor William Agace, DTU Health Tech
Associate Professor Marcus Buggert, Karolinska Institutet
Group Leader James Reading, University College London

Chairperson
Associate Professor Sunil Kumar Saini, DTU Health Tech

Abstract:
CD8 T celler genkender peptider i kontekst af MHC klasse 1 proteiner som led i overvågning af intra- og ekstracelluære miljøer. Cytotosiske og pro-inflammatoriske funktioner kan desuden induceres når CD8 T celler genkender sådanne peptid-epitoper (pMHCs), hvilket har vigtige konsekvenserne for kroppens bekæmpelse af virusinfektioner, kræftdannelse/kræftbekæmpelse og autoimmunitet. Ydermere så kan genkendelse inducere et “hukommelses”-stadie I CD8 T celler, som tillader den at forblive i miljøet de før har beskyttet i primær-infektion. Den nu residerende CD8 T celle kan derved hurtigere respondere på sekundær infektion, og derigennem begrænse skaderne ved virusinfektion.

Identificering af peptid-epitoper, som kan præsenteres i kontekst af MHC klasse 1 er yderst  interessant for immunologer, da det tillader overvågning CD8 T celler over tid og sted. Derudover tillader det immunologen at designe vaccine, da man ved hvad denne del af immunforsvaret kan/vil reagere imod, hvis den blev inficeret med en given ny virusinfektion. Kenskab til specifikke peptidepitoper tillader også at efterprøve, om nye vacciner virker, i den forstand at en vacciner der beskytter imod intracellulære patogener bør giver robust ekspansion af specifikke antigen-specificiteter med indbygget hukommelse, som kan holde modtageren beskyttet over en længere tidsperiode.

Manuskript 1. Her etablerer vi, at epitoper fra cancer kan komme fra genmutationer, at disse genkendes af tumor-infiltrerende CD8 T celler og at disse kan udnyttes til immunterapi. Vi konkluderer således, fordi mutations-specifikke CD8 T celler fortrinsvist detekteres i patienter der har responderet på adoptiv celleterapi. Vi benytter en screeningsmetode tidligere bygget i vores laboratorium, som udnytter DNAbarkoder til at vedhæfte hvert enkelte pMHC reagens med et ID.

Manuskript 2. Her etablerer jeg et panel af virusepitoper på tværs af mange forskellige HLA genotyper og almindelige vira. Immunologer med interesse i at overvåge antigen-specifikke CD8 T celler fra almindelige virusinfektioner i barndom og alderdom mangler en sådan ressource til at planlægge deres videre eksperimenter. Denne ressource bidrager jeg her med, ved at bruge samme screningsmetode i manuskript 1 med yderligere validering ved kombination af peptid-stimulering, der påkræver at alle genkendte epitoper også skal kunne binde til TCR og opregulere CD69 / CD137 aktiveringsmarkører.

Manuskript 3. Her etablerer vi, at raske så vel som patienter med mutipel sklerose genkender neuroantigener og antigener fra Epstein-Barr virus’ latente fase. Vi observerer, at patienter med sklerose udviser en udtømt fænotype, og har derved færre cirkulerende antigen-specifikke CD8 T celler som genkender disse neuroantigener end raske individer. Denne fænotype observers primært I kontekst af A*02:01 og B*07:02, men ikke i kontekst af A*01:01 og B*08:01. Vi viser desuden at virus-specifikke CD8 T celler er karakteriseret ved at være udelukkende af diverse hukommelsesfænotyper, hvor neuroantigenspecifikke CD8 T celler udviser en blanding af naive og hukommelsesfænotyper. I fugleperspektiv bidrager disse 3 rapporter med epitopinformation og præliminære fænotyper til diskussion og gavn for fremtidige forskere, som undersøger og udnytter disse epitoper til udvikling af nye behandlingstilbud og undersøgelsesmetoder af patienter med kræft, virus- og autoimmune sygdomme

Time

Fri 25 Nov 22
13:00 - 15:00

Organizer

DTU Sundhedsteknologi

Where

Bldg. 303, aud. 42