Foto Alina Grubnyak - Unsplash

Ny model forklarer oversvømmelse i hjernen ved slagtilfælde

tirsdag 11 feb 20
|
af Jesper Spangsmark

Kontakt

Kontakt

Poul G. Hjorth
Lektor
DTU Compute
45 25 30 61

Undersøgelsen er støttet af Novo Nordisk Fonden, Lundbeck Fonden og EU Horizon 2020 Research and Innovation samt National Institute of Health (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institute of Aging), U.S. Army Research Office, Foundation Leducq Transatlantic Networks of Excellence Program.

Læs hele studiet: ‘Cerebrospinal fluid influx drives acute ischemic tissue swelling’, Mestre, H., et al. Cerebrospinal fluid influx drives acute ischemic tissue swelling. Science (New York, N.Y.), First Release, (January 30), 1–24 (2020).

I en ny artikel i Science bruges en matematisk model fra DTU til at forklare, hvordan hjernen hos mus kan ophobe vand i kraniet ved et slagtilfælde.

Nye forskningsresultater fra forsøg med mus, netop publiceret i tidsskriftet Science, viser nu for første gang at det glymfatiske system, der normalt forbindes med rensning af hjernen for affaldsstoffer og ophobede proteiner, oversvømmer hjernen ved slagtilfælde og fremprovokerer ødem og kvælning af hjernecellerne.

Gruppen bag artiklen tæller forskere fra Københavns Universitet (KU), Danmarks Tekniske Universitet (DTU) og University of Rochester Medical Center (URMC) i USA. Forskerne fra KU og URMC opdagede i 2012 det glymfatiske system, et netværk, der udnytter hjernens blodcirkulation. Systemet består af forskellige lag af 'rørlægning' med det indre blodkar, som er omkranset af et ekstra lag karvægge, og imellem de to lag transporteres cerebrospinalvæske (CSV), også kaldet hjernevæske. Systemet pumper væsken gennem hjernevævet, primært mens man sover, og det vasker giftige proteiner og andre affaldsstoffer væk.

Det glymfatiske system spiller imidlertid også en rolle i forbindelse med det hjerneødem, som opstår ved slagtilfælde. Dette blev vist i det nye studie, baseret på eksperimentelle undersøgelser af mus og understøttet af matematisk modellering.

En elektrisk bølge før oversvømmelse

Iskæmisk slagtilfælde er den mest udbredte form for slagtilfælde, og det sker, når et blodkar i hjernen blokeres. Da dette forhindrer, at cellerne får den næring og ilt, som de skal bruge for at fungere, bliver de hurtigt kompromitterede og udvider sig, et fænomen man kender som cytotoksisk ødem.

Neuronerne depolariserer i et forsøg på at overleve og aflader opsparede energireserver. Når cellerne udløser deres energi, spredes virkningen til nabocellerne, hvilket resulterer i en dominoeffekt af en elektrisk bølge, som udgår fra slagtilfældets placering i hjernen.

Ved denne spredende depolarisering udskiller neuronerne store mængder kalium i hjernen. Den forøgede kaliumkoncentration får muskelceller, der danner væggen omkring blodkarrene, til at trække sig sammen.

Disse processer er eksperimentelt observeret og indgår i en matematisk model, som er udviklet af kandidatstuderende Peter A. R. Bork, lektor Poul G. Hjorth og lektor Erik A. Martens ved DTU Compute.

”Hjernevæsken flyder ind i det resulterende vakuum og oversvømmer hjernevævet, som gør, at det døende hjernevævs-område udvides. De i forvejen skrøbelige hjerneceller drukner nærmest i hjernevæsken. De eksperimentelle observationer kan forklares på et mekanistisk grundlag ved hjælp af den matematiske model, som også viser, at depolariserings-bølger kan fortsætte i hjernen i dage- - eller endda ugevis efter slagtilfældet og forværre skaderne,” forklarer Erik A. Martens. 

Figru KU/U Rochester

Øverst: Den iskemiske depolariseringsbølge er visualiseret eksperimentelt med fluoroescens og spreder sig ud fra blokeringen hen over hjerneoverfladen (grøn). Derefter følger flowet af hjernevæsken ind i hjernen (rødt, gult og hvidt). Nederst: En illustration af den matematiske modellering af de samme processer, som er konsistent med de eksperimentelle observationer og desuden tager højde for strukturen af det glymfatiske kar som følger blodkar-netværket.

Matematisk Modellering skaber sammenhæng

"Matematisk modellering er en central del af denne type forskning, fordi det hjælper med at knytte forskellige eksperimentelt observerede mekanismer til et sammenhængende billede, dvs. årsag og virkning forbindes, så hypoteser kan tjekkes," siger Erik A. Martens.

"Og vi har ved hjælp af fundamentale principper fra fluidfysik, dynamiske systemer og netværksteori forsøgt at beskrive den simpleste mekanisme, som er konsistent med, hvad der blev observeret af medicinerne. Det viser styrken og potentialet, der ligger i at knytte biologi og medicin med matematik og biofysik," tilføjer Poul G. Hjorth.

Peter A. R. Bork, der har deltaget i projektet som en del af sit masterprojekt på DTU, ser desuden en synergieffekt mellem forskellige forskningsområder i projektet:

"Det er spændende at se, hvordan der bogstaveligt kommer liv i matematiske modeller, som tit anses for at være meget abstrakte. Det har været meget fascinerende at komme så tæt på forskningsfronten med mit masterprojekt i matematisk modellering på DTU."

Kan bane vejen for nye behandlingsstrategier

De nye resultater kan bane vejen for nye behandlingsstrategier, som kunne bruges sammen med eksisterende terapier, der fokuserer på at normalisere blodtilførslen efter et slagtilfælde, og eventuelt også andre lidelser som f.eks. traumatiske skader.

Behandlinger, der blokerer specifikke receptorer på nerveceller kan potentielt hæmme spredningen af depolarisering. Derudover er flowet af hjernevæske ind i hjernen styret af vandkanalerne på astrocytter, en vigtig støttecelle. Da forskningsholdet lavede studiet i mus, kunne de hæmme disse vandkanaler og signifikant nedsætte flowet af hjernevæske.

Lægemidler, som påvirker disse vandkanaler, er allerede under udvikling som behandling af hjertestop, og de kan potentielt vise sig også at virke mod slagtilfælde. Dog er der brug for flere undersøgelser for at forstå, hvordan og om resultaterne fra denne undersøgelse kan overføres til mennesker, så de terapier, man bruger i dag, kan forbedres.