Elderly man smiling to young female doctor

Parkinson-proteinet kan vendes mod sig selv

onsdag 30 okt 19

Kontakt

Alexander Kai Büll
Professor
DTU Bioengineering

Parkinsons sygdom

Parkinsons er en kronisk degenerativ lidelse i centralnervesystemet, hvor hjernecellerne dør som følge af en unormal ophobning af et protein i de beskadigede celler. Denne celledød forstyrrer kroppens dopaminsignalering, og det er det, som forårsager Parkinson-symptomerne såsom rystelser, langsomme bevægelser, demens, hallucinationer osv.

Det anslås, at 7-10 millioner mennesker på verdensplan har Parkinsons, hvilket gør det til den næsthyppigste aldersrelaterede neurodegenerative lidelse efter Alzheimers. 

Kilde: Parkinson's Disease Statistics

Forskere har fundet en måde at bruge Parkinsons-proteinet til at skabe en super-hæmmer, der effektivt stopper udviklingen af sygdommen. 

Forskellige neurodegenerative sygdomme som Parkinsons sygdom er tæt knyttet til ophobningen af enkelte dele af et bestemt protein kaldet monomers, der danner lange kædelignende fibriller, som dræber hjernecellerne og forstyrrer signalerne i hjernen. Dette forårsager sygdomssymptomer såsom rystelser, langsomme bevægelser og kognitiv svækkelse, som man ser i forbindelse med f.eks. Parkinsons sygdom.

Nu har forskere fundet en metode, hvor fibril-kædernes byggeklodser kan anvendes til at skabe en superinhibitor, der stopper ophobningsprocessen og dermed den videre udvikling af sygdomssymptomer i dyre- og cellemodeller med Parkinsons sygdom. Professor Alexander Büll siger:

”Jeg er især begejstret over, at det lader til, at vi har opdaget en ny form for hæmning, hvor den oprindelige inhibitor danner et kompleks med den del, som den skal hæmme, og at det kompleks bliver til en endnu bedre inhibitor. Det gør, at vi på ekstremt effektiv vis kan gribe ind i den farlige fibrildannelsesproces.”

Opdagelsen af denne superinhibitor har sine rødder i en tidligere undersøgelse, hvor professor Wolfgang Hoyer fra Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) viste, at et bindingsprotein ved navn AS69 effektivt forhindrer dannelsen af fibril i et reagensglas. Men hvordan den gjorde det, forblev et mysterium.

I den aktuelle undersøgelse, som for nylig blev offentliggjort i tidsskriftet eLife, foretog professor Alexander Büll og hans samarbejdspartnere fra HHU og Cambridge University en mere detaljeret analyse af dette lovende molekyle.

"Jeg er især begejstret over, at det lader til, at vi har opdaget en ny form for hæmning, hvor den oprindelige inhibitor danner et kompleks med den del, som den skal hæmme, og at det kompleks bliver til en endnu bedre inhibitor. Det gør, at vi på ekstremt effektiv vis kan gribe ind i den farlige fibrildannelsesproces."
Professor Alexander Büll, DTU Bioengineering

Forskerne fandt frem til, at AS69 indfanger de ophobede monomerer og danner komplekser med dem, hvilket forhindrer dem i at danne de destruktive fibriller. I første omgang opdagede de, at hæmningen var effektiv, men at den kræver lige så mange AS69-molekyler, som den skal hæmme, og at hæmningen derfor ikke er særlig økonomisk.

Da de gravede dybere ned i mysteriet om AS69-molekylet, opdagede de, at en yderligere egenskab gør AS69 særligt effektiv. Når AS69 binder til en monomer, omdannes molekylet til en superinhibitor, der hæmmer dannelsen af fibriller langt mere effektivt, end AS69 gør på egen hånd.

Forskerne har ikke kun undersøgt effekten af AS69 i reagensglas, men også i cellekulturer og dyremodeller. Syge bananfluer (Drosophila), der blev behandlet med AS69, viste især forbedrede motoriske færdigheder i en klatreprøve. Men professor Hoyer er stadig forsigtig, hvad angår AS69’s behandlingsmæssige potentiale:

”De positive resultater, vi har set hos levende væsner, giver os forhåbninger om, at vi muligvis har fundet vejen til en aktiv bestanddel via AS69 og andre lignende molekyler. Men der vil stadig gå lang tid, før det potentielt kan bruges til mennesker.”

Læs publikationen i eLife: An engineered monomer binding-protein for α-synuclein efficiently inhibits the proliferation of amyloid fibrils