Kræftmedicin brygget på bagegær

I sommeren og efteråret 2019 oplevede flere kræftpatienter, at deres behandling blev afbrudt. Årsagen var mangel på stofferne vinblastin og vincristin, som begge er vigtige kemoterapeutiske lægemidler i behandlingen af flere forskellige kræfttyper.

Der er ikke noget alternativ til disse lægemidler, som udvindes af bladene fra planten Purpurøje, Catharanthus roseus. To aktive ingredienser fra planten, vindolin og katarantin, danner sammen vinblastin, som hæmmer kræftcellers deling.

Der skal bruges helt op til 2.000 kg tørrede blade af denne almindeligt forekommende plante for at fremstille 1 g vinblastin. Den mangel, som opstod i 2019 og varede indtil 2021, skyldtes hovedsageligt forsinkelser i leveringen af disse ingredienser.

Et tværfagligt, internationalt forskerhold ledet af forskere fra DTU har genmodificeret gær til at kunne producere vindolin og katarantin. Det er også lykkedes dem at oprense og forbinde de to forløbere og derigennem danne vinblastin. De har således opdaget en ny, syntetisk måde at fremstille disse stoffer på. 

Deres artikel 'A microbial supply chain for production of the anti-cancer drug vinblastine' er blevet publiceret i tidsskriftet Nature.

Forskningen kan medføre, at man får adgang til nye kilder til vindolin, katarantin og andre alkaloider, der er helt uafhængige af faktorer som f.eks. plantesygdomme og naturkatastrofer, der kan have stor indflydelse på dyrkningen af afgrøder. De væsentlige ingredienser til fremstilling af disse forbindelser er bagegær, sukker og aminosyrer. Derfor er produktionen ifølge Jie Zhang, der er seniorforsker ved DTU Biosustain og hovedforfatter af den nye artikel, også mindre sårbar over for pandemier og globale logistiske udfordringer:

"I de sidste par år har vi set flere tilfælde, hvor der er opstået mangel på disse lægemidler på markedet. Manglerne opstår oftere og oftere – og det vil de sandsynligvis blive ved med. Derfor ønsker vi at etablere nye forsyningskæder for disse og andre molekyler. Dette resultat er en blåstempling af vores arbejde, men der er stadig lang vej igen med hensyn til at kunne opskalere og optimere cellefabrikken yderligere, så vi kan producere ingredienserne på en mere omkostningseffektiv måde."

Ny, mulig forsyningskæde for kræftmedicin

Ud over at være den første undersøgelse, hvor man har påvist en helt ny forsyningskæde for disse essentielle lægemidler mod kræft, er det lykkedes forskerne at programmere den længste biosyntetiske sti - eller 'samlebånd' - ind i en mikrobiel cellefabrik nogensinde. Ifølge Jie Zhang er sidstnævnte et lovende resultat i sig selv.

Vinblastin tilhører gruppen af såkaldte monoterpene, indole alkaloider, forkortet MIA’er. MIA’er er biologisk aktive og kan bruges i behandlingen af en række forskellige sygdomme. Molekylerne er imidlertid meget komplekse og derfor vanskelige at producere syntetisk. Formålet med dette forskningsprojekt var at bevise, at det rent faktisk kunne lade sig gøre.

”For at bevise, at det er muligt at fremstille alle MIA’er mikrobielt, valgte vi et af de mest komplekse kemikalier inden for plantekemi. Dengang vi startede tilbage i 2015, kendte vi ikke alle trinnene på vejen mod at kunne fremstille vinblastin. Vi vidste heller ikke, at der ville opstå situationer, hvor vi som samfund ville opleve mangel på ingredienser. Det var den længste sti, vi kendte til, og vi vidste, at den sandsynligvis omfattede omkring 30 enzymatiske reaktioner. Den store udfordring var, hvordan man omprogrammerer en enkelt gærcelle med over 30 trin, så den fungerer, som den skal, samtidig med at den stadig skal kunne overleve. Det var den største udfordring og den største del af vores forskning. Og det var absolut ikke nemt,” siger Jie Zhang.

Michael Krogh Jensen, seniorforsker på DTU og en af medforfatterne på artiklen, supplerer:

”Vi skal indsætte det rigtige ’personale’ langs cellens samlebånd. Vi har også brug for hjælp fra andre samlebånd, som allerede er inde i gærcellen for at få det til at fungere problemfrit. Vi har brug for det, man kalder co-faktorer. Og så skal vi også sikre, at vi har tilstrækkeligt materiale til at de essentielle funktioner inde i cellen fungerer."

Holdet udførte 56 genetiske redigeringer for at programmere den biosyntetiske sti på 31 trin ind i bagegær. Selvom arbejdet var vanskeligt, og der er behov for mere arbejde, forventer forfatterne, at gærceller vil være en skalerbar platform til produktion af mere end 3.000 naturligt forekommende MIA’er og millioner af nye analoger i fremtiden.

”I dette projekt ledte vi efter nye måder at fremstille kompleks kemi på, som har afgørende betydning for menneskets sundhed, selvom teknologien også vil kunne bruges inden for landbrug og materialevidenskab. Bioteknologi har meget at byde på i denne sammenhæng, fordi det er vanskeligt at skalere kemisk syntese, og fordi naturressourcerne er begrænsede. Vi mener, at der er behov for en tredje vej: fermentering eller helcelleproduktion. De samlebånd, der kendes fra naturen, sidder i mikrobielle celler, hvor de giver cellerne mulighed for at producere nogle af disse komplekse kemikalier,” siger Michael Krogh Jensen.