Ingeniører hjælper med tidlig diagnose af Parkinsons sygdom

Parkinsons er en sygdom med meget ubehagelige virkninger; den er desværre også uhelbredelig, og så er den tilmed snigende. Når patienten for alvor registrerer, at der er noget galt og går til lægen, har han eller hun allerede mistet en stor del af sine hjerneceller.

Derfor ville det være et kæmpe fremskridt, hvis man kunne finde tegn på sygdommen og sætte ind med hæmmende medicin meget tidligere, end man gør nu. Og her er Danmark langt fremme, blandt andet på grund af et frugtbart samarbejde mellem lektor Helge Bjarup Dissing Sørensen, der leder forskergruppen for Biomedicinsk Signal Processering på DTU Elektro, og professor, overlæge Poul Jennum fra Dansk Center for Søvnmedicin, Neurofysiologisk Klinik, på Rigshospitalet Glostrup.

Søvnstadierne er nøglen til diagnosen

På Dansk Center for Søvnmedicin modtager man patienter med en lang række forskellige søvnforstyrrelser, hvoraf søvnapnø og dagtræthed er langt de hyppigste. De undersøgelser, man foretager her, bygger på en metode, der går helt tilbage til 1920’erne, hvor man fandt ud af, at man ved at måle de elektriske impulser, blandt andet fra hjernen, kunne diagnosticere søvnsygdommene.

Signalerne siger nemlig noget om, hvilket af de fem bevidsthedsstadier, patienten befinder sig i; vågen, REM-(drømme-) søvn, non-REM 1, 2 eller 3. Målingerne blev i mange år skrevet ud på papir og analyseret manuelt, ved at lægerne for hver 30 sekunder besluttede, i hvilket af de fem stadier, patienten befandt sig. En sådan analyse af en hel nats måling tager fire til fem timer.

I 1980’erne begynder man at lægge målingerne ind på computer. Og det åbner mulighed for langt mere detaljerede analyser af søvnstadierne, der ikke er nær så klart afgrænsede, som de gamle analyser gav indtryk af. Og her kommer ingeniøren ind i billedet. Helge Sørensen og hans forskergruppe i biomedicinsk signalprocessering udvikler algoritmer, der på få minutter kan analysere hjerne-, øjen- og muskelsignalerne og vise de forskellige søvnfaser og overgangene imellem dem.

Og hermed er grundlaget skabt for et nyt diagnosticeringsredskab, blandt andet til at finde Parkinsons sygdom 10-15 år før, man normalt opdager den.

Muskelbevægelser i drømmefasen

Når man sover dybt og er i den såkaldte REM-fase, er man normalt paralyseret fra hjernestammen og ned, så man ikke reagerer uhensigtsmæssigt på drømmene, og hjernen får fuldstændig ro til at rydde op og rense ud. Men man antager, at kontakterne mellem de forskellige søvnstadier kan være noget af det første, som ødelægges ved Parkinsons sygdom. Derfor er der stærke indicier for, at søvnsygdommen iRBD (idiopathic Rapid-eye-movement sleep Behavior Disorder) kan være et første tegn på den frygtede sygdom.

Det giver altså god mening at koble de to ting og ved hjælp af de nye signalbehandlingsteknikker udvikle en egentlig biomarkør for Parkinsons. Og gennem hvad de selv betegner som et frugtbart pingpong mellem Helge Sørensens ingeniørmæssige, matematiske og Poul Jennums lægelige, kliniske tilgang til emnet, er det også lykkedes at udvikle en algoritme, der kan estimere, om en iRBD-patient i virkeligheden lider af Parkinsons sygdom i en tidlig fase.

Algoritmen er patenteret, men da der kan gå 10-15 år, før de diagnosticerede patienter får de kendte symptomer på sygdommen, er det naturligvis nødvendigt at følge dem de næste år for at få den endelige vurdering af værktøjet, der helt konkret viser sig som farvebilleder af de målte personers søvnmønster. Forskere fra Lundbeck er tæt involveret i arbejdet, så de er klar til hurtigst muligt at sætte gang i udviklingen af medicin, som forhåbentlig kan dæmme op for sygdomsudviklingen.

(a) Kontrolperson Ved at registrere hjernens elektrofysiologiske signaler i løbet af en nat kan man få et overblik over en persons søvnmønster. Graferne reflekterer personens forskellige søvnstadier. Farvefordelingen viser her en regelmæssig fordeling af REM-søvn (mørkeblå) non-REM 3 (orange), non-REM 2 (grøn) og vågen (lyseblå).
(b) iRBDpatient Denne person lider af uregelmæssige bevægelser under REM-søvnen (idiopatic Rapid-eyemovement sleep Behavior Disorder), og det afspejler sig i farvemønstret, hvor de mørkeblå felter ’forstyrres’ af andre farver.
(c) Parkinsonpatient Hos en person, hvis hjernestamme er i færd med at nedbrydes på grund af Parkinsons sygdom, er sammenblandingen af farver endnu mere tydelig. Den tydelige afgrænsning af vågen (lyseblå) og REM-søvn (mørkeblå) er ødelagt.		Data-driven modeling of sleep EEG and EOG reveals characteristiscs indicative of pre Parkinson's and Parkinson's disease by Christensen Jae, Zoetmulder M, Koch H, Frandsen R, Arvaston L, Christensen SR, Jennum P, Sorensen HBD.

Ingeniører videreudvikler lægernes redskaber

Søvn er oprydning eller storvask af hjernen - en effektiv måde at fjerne affaldsstoffer på. Når vi sover dybt, skal kroppen gerne være helt i ro og ikke reagere på hjernens signaler, men den sammenhæng fungerer ikke altid, som den skal. Nogle mennesker oplever endog så kraftige bevægelser under søvnen, at de er i fare for at brække arme og ben.

Disse patienter henvises typisk til undersøgelse på Dansk Center for Søvnmedicin. Her overnatter de med elektroder placeret forskellige steder på hovedet og kroppen og koblet til et apparat, der kan registrere de elektrofysiologiske signaler.

Næste morgen kan man så have et grafisk billede af søvnen, hvor farverne reflekterer de forskellige søvnstadier. Billederne kan for eksempel se ud som figurerne på modstående side for henholdsvis en rask person, en patient med unormale bevægelser under drømmesøvnen (iRBD) og en patient med Parkinsons sygdom.

Man inddeler menneskers bevidsthedsstadier i fem; vågen, REM- (drømme-)søvn, non-REM (N) 1, 2 eller 3. De fem stadier er markeret i den grafiske fremstilling under farvebillederne, som er resultatet af den hidtil brugte, manuelle evalueringsmetode, hvor lægen for hver 30 sekunder beslutter, hvilken søvnfase patienten er i. Som man kan se, er der i den raske persons søvn stor overensstemmelse imellem den mørkeblå farve og de perioder, hvor der manuelt er registreret REM-søvn, ligesom den orange farve svarer til N3, og den grønne til N2.

De to evalueringsmetoder svarer altså godt til hinanden, der er bare flere nuancer med på de computergenererede billeder. En af de klare fordele ved den nye metode er netop, at den viser, at hjernen er i flere tilstandsformer på en gang. En rask person kan sagtens nå at være i flere tilstandsformer inden for en 30 sekunders-periode, og det ses tydeligt i starten af natten hos den raske person, at søvnfasen N3 (svarende til den orange farve) bygges langsomt op fremfor at indtræde abrupt som indikeret ved den traditionelle metode.

Men før lægerne kan forlade den gamle evalueringsmetode med abrupte 30 sekunders-perioder, skal der selvfølgelig skaffes solide beviser for, at farvebillederne faktisk er et validt værktøj til at diagnosticere blandt andet Parkinsons sygdom. Og den opgave er postdoc Julie Anja Engelhard Christensen i færd med at løse. 

Hun startede som kandidatstuderende på DTU’s uddannelse Medicin og Teknologi og blev så grebet af arbejdet med hjernesignaler, at hun tog en ph.d. med lektor Helge Sørensen fra DTU Elektro og overlæge Poul Jennum fra Rigshospitalet Glostrup plus to forskere fra medicinalvirksomheden H. Lundbeck A/S som vejledere. Og nu er hun så ansat fuldtids i søvncenteret på Rigshospitalet Glostrup som postdoc.

”Den mest citerede model for søvnregulering er, at vi har to tænd/slukknapper: Enten er man vågen, eller også sover man, og søvnen kan være non-REM eller REM. Vågen og REM kan i princippet aldrig forekomme samtidig, for der går normalt halvanden time, fra man falder i søvn, til REM indtræder,” fortæller Julie Christensen.

”I REM-fasen er man normalt paralyseret fra hjernestammen og ned, så man ikke kan bevæge kroppen; REM-søvnen er nemlig det tidspunkt, hvor hjernen skal have fuldstændig ro til at rydde op og rense ud, og man skal helst ikke reagere fysisk på drømmene. Men den mekanisme er i stykker hos folk, der lider af iRBD, og det kan være et tidligt tegn på Parkinsons sygdom.”

”Vi ser derfor på et hav af disse farveplots for at finde frem til en markør, der kan fange iRBD-patienterne, f.eks. svækkelse af orange dominans eller to farver der optræder sammen. Det er også lykkedes os at adskille en højrisikogruppe, en normalgruppe og folk med en anden lidelse end Parkinsons. Men endnu har vi ikke fundet et 100 procent sikkert mønster, også fordi kontrolgruppen ikke er fuldstændig homogen. Og for at blive helt sikre skal vi selvfølgelig følge patienterne over længere tid.”

Det endelige mål er, at den automatiske detektering af søvnmønstre efterhånden vil kunne give lægerne et præcist billede af, hvilke dele af hjernen, der er ødelagt, og dermed sætte medicinalindustrien i stand til at arbejde målrettet på at udvikle medicin, der kan hæmme udviklingen eller i bedste fald stoppe den.

Internationalt samarbejde

Søvncenteret på Glostrup undersøger ca. seks patienter om dagen, og der laves tilsvarende undersøgelser et par andre steder i Danmark. Datagrundlaget er dog ikke enormt i forhold til hele verdens befolkning, så det er meget vigtigt for forskerne at samarbejde med tilsvarende centre i Europa og USA.

Helge Sørensen og Poul Jennum har således et permanent forskningssamarbejde med Stanford University, hvor det første og største søvncenter i verden befinder sig. Og hvert år er flere af deres ph.d.- og masterstuderende udstationeret hertil.

Julie Christensen har også tilbragt en del af sin studietid på Stanford, og hun fortæller:

”På Dansk Center for Søvnmedicin har vi i alt syv ingeniører tilknyttet, der har stor ekspertise inden for signalbehandling, og det er ret unikt. I det californiske søvncenter har de naturligvis et meget større datagrundlag, som vi kan drage nytte af. Men sammen med DTU Elektro udfylder vi også et udækket område hos dem, for de mangler mediko-ingeniører til netop den form for signalbehandling, som vi arbejder med her. I USA er standarderne lidt anderledes end vores, men det er kun godt, for vi skulle gerne nå frem til, at diagnosen er lige klar, hvad enten man bliver undersøgt i Danmark eller Californien.”