Umiddelbart tænker man, at filmen på Ada Yonaths bærbare computer må være en animation. Som var det et S-tog på vej gennem en station, møder en streng af såkaldt messenger-RNA (mRNA) et stort biologisk molekyle og finder en tunnel gennem det. Det store molekyle er et ribosom. Det vil sige et kompleks, der er i stand til at oversætte mRNA-koden til produktion af proteiner. Filmen viser, hvordan ribosomet begynder at sætte stumper af aminosyrer sammen i den rækkefølge, som koden dikterer. Dette er nøglepro- cessen i alle levende celler.
”En grafiker har hjulpet os med at få det til at se pænt ud, men der er IKKE tale om en animation. Filmen er genereret ud fra forskningsdata, som viser den præcise struktur og orientering af ribosomet og mRNA-strengen under processen,” siger Ada Yonath med begejstring i stemmen. Sammen med Venkatraman Rama- krishnan og Thomas A. Steitz modtog hun Nobelprisen i kemi i 2009 for deres banebrydende arbejde med krystallografi. I dag benytter forskere og medicinalindustri over hele verden de metoder, som de tre pionerer udviklede i slutningen af 1980’erne. Det er alment accepteret, at man er nødt til at krystallisere organiske og biologiske forbindelser, hvis man ønsker pålidelig information om molekylets struktur på atomart niveau. For når man har sin krystal, er det muligt at sende røntgenstråling ind i prøven. Atomerne i prøven afbøjer strålingen og danner såkaldte diffraktionsmønstre, som viser placeringen af atomerne.
Små forskelle i struktur – stor effekt
Krystallisering er ofte hårdt arbejde og kan i sjældne tilfælde ligefrem være umuligt. Til gengæld er belønningen stor, når man lykkes. ”Grundlæggende indsigt er naturligvis altid motoren i videnskab, men der er bestemt også anvendelsesmuligheder. For eksempel kan man bruge sin viden om en biologisk mekanisme til at udtænke metoder til at blokere processen. Det ønsker man jo, når der er tale om en sundhedsfarlig bakterie,” forklarer Ada Yonath. Nobelpristageren viser endnu en film, der minder meget om den første. Det nye er, at fremmede molekyler blander sig i handlingen. Molekylerne er antibiotika. De sætter sig fast i ribosomets tunnel. Det spærrer vejen for mRNA- strengen eller forstyrrer processen på anden måde, så man ikke får dannet nye proteiner. Når en celle ikke producerer nye proteiner, vil den snart dø.
Bakteriernes konstante borgerkrig
Pointen er, at størrelse og struktur af det lille fremmede molekyle skal være helt rigtig, for at det kan sætte sig i ribosomets tunnel. Havde det været en anelse større eller mindre eller formet lidt anderledes, var effekten ikke indtrådt. ”Vores forskning har forklaret mekanismerne bag en række af de mest benyttede antibiotika,” kommenterer Ada Yonath. Der er forskelle i størrelse og struktur mellem ribosomer hos bakterier og mennesker. Forskellene er ganske små, hvad angår de vigtigste positioner – de såkaldte funktionelle ’sites’. Men de er alligevel store nok, til at en række antibiotika er i stand til at blokere bakteriers produktion af nye proteiner – og derved slå dem ihjel – uden at påvirke patientens ribosomer. ”Hvis nogen tror, at vi mennesker har opfundet krigsførelse, tager de grundigt fejl. I mikroorganismernes verden foregår der en konstant krig, hvor enhver art er nødt til at forsvare sig imod fjendtlige angreb. Det er en standardmetode at udsende molekyler, ’projektiler’, der skal uskadeliggøre andre mikroorganismer. Her er det særdeles effektivt at blokere ribosomet.”
Jeg var videnskabens landsbytosse
I sin tid var det ren videnskabelig nysgerrighed, der gjorde Ada Yonath interesseret i krystallografi. Efter et postdoc-forløb ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) i USA, vendte hun i 1970 tilbage til Weizmann Instituttet i sit fødeland, Israel. Her Medicinalindustrien har ifølge ada Yonath ikke interesseret sig synderligt for at udvikle et effektivt antibiotikapræparat på basis af hendes forskning. Måske fordi det er svært at tjene store penge på det, grundlagde hun et af verdens dengang blot syv laboratorier for biologisk krystallografi.
I dag er det lykkedes at fastslå strukturen af flere end 72.000 forbindelser. I fagsproget siger man, at deres struktur er ’løst’. Tallet stiger hastigt. Men da Ada Yonath involverede sig i feltet, var kun en håndfuld strukturer blevet løst. I løbet af de følgende år steg antallet af løste strukturer langsomt, men sikkert. Alligevel virkede det mildt sagt overmodigt, da Ada Yonath i begyndelsen af 1980’erne satte sig for at kortlægge cellernes proteinfabrik ved hjælp af krystallografi. Ribosomet var langt mere komplekst, end de forbin- delser man hidtil havde interesseret sig for. Samtidig er ribosomet et meget fleksibelt og ustabilt molekyle. Det gør krystallisering yderligere vanskelig. ”Da jeg fortalte om mine planer for at kortlægge den tredimensionelle struktur af ribosomet, var der flere hæderkronede forskere, som reagerede med sarkasme. Jeg blev nærmest landsbytossen i det videnskabelige samfund,” husker hun med et smil.
Bakterier er potente våbenfabrikker
I løbet af de kommende tyve år udviklede Ada Yonath, som både var tilknyttet Weizmann Instituttet og Max Planck Instituttet i Berlin og Hamborg, en række metoder og hjælpeværktøjer. I midten af 1990’erne lykkedes det at dokumentere, at man rent faktisk kunne krystal- lisere ribosomer. Og i 2000 og 2001 blev kronen sat på værket i form af videnskabelige artikler, der beskrev komplette 3D-strukturer af begge de to underenheder, som ribosomet kan inddeles i.
Studierne var udført på bakterielt ribosom. Derfor var der især én anven- delse, som lå lige for. ”Det var nærliggende at antage, at vores resultater dels kunne anvendes til at udvikle mere effektive varianter af kendt antibiotika, dels hjælpe os med at finde helt nye våben i kampen mod resistente bakterier,” siger Ada Yonath og minder om, at resistente bakterier er blevet kaldt en af de mest presserende sundhedsmæssige udfordringer i det 21. århundrede.
Højst sandsynligt findes de bedste antibiotika allerede, mener hun. Nemlig i våbenarsenalet hos rivalise- rende mikroorganismer. ”Bakterierne har været her længe før os, og pessimister siger, at de vil være her længe efter os. Afhængigt af arten og de konkrete betingelser kommer der en ny generation et sted mellem hvert 20. minut og hver 10. time. De mange generationer på kort tid betyder et overvældende antal mutationer. Dette er jo netop problemet i forbin- delse med resistente bakterier, men samtidig giver det en konstant strøm af nye våben mod andre bakterier. Der er god sandsynlighed for, at nogle af disse våben vil være mere effektive sammenlignet med våben, som mennesket er i stand til at udtænke,” lyder Ada Yonaths ræsonnement.
Industrien må på banen
"For nylig har vi identificeret et område af ribosomet, som har eksisteret meget langt tilbage i tiden. Vi mener, at det muligvis endda har været her tidligere end livets opståen."
Ada e. Yonath, leder af Weizmann Institute, Israel
Selve udviklingen af nye typer medicin ligger uden for Ada Yonaths arbejdsfelt, men hun udfører indledende eksperimenter og er med til at etablere samarbejder, der skal lede til bedre antibiotika. ”Jeg må indrømme, at jeg var noget skuffet over, at vores resultater ikke blev fulgt op af medicinalindustrien hurtigere. Så gik det op for mig, at årsagen formentlig er økonomisk. Det er svært at tjene store penge på antibio- tika. Når man har et effektivt præparat, vil nogle få dages behandling løse problemet. Det kan langt bedre betale sig at udvikle medicin til behandling af forhøjet blodtryk eller en hvilken som helst anden sygdom, som folk lever med i mange år, og hvor de har behov for mange behandlinger. På et eller andet plan kan man vel godt forstå, at industrien især koncentrerer sig om den type produkter.”
Ifølge nobelpristageren er billedet imidlertid i opbrud: ”For det første producerer krystallografien støt bedre data for flere og flere strukturer og organismer. En række nye synkrotroner og andre avancerede faciliteter bidrager i øvrigt til den udvikling.” ”For det andet ser vi en øget politisk opmærksomhed, fordi infektioner forårsaget af multiresistente organismer er ved at udvikle sig til et samfundsproblem.” ”For det tredje, og det er måske den vigtigste faktor, så er det ved at gå op for industrien, at der må gøres noget. Uden bedre antibiotika risikerer man, at folk simpelthen dør, inden de når den alder, hvor de vil efterspørge de produkter, som er de store sællerter for industrien i dag. Det vil være en trussel mod forretningsgrundlaget!”
Nobelprisen kostede forskningsbevilling
Så godt som alle forskere har Nobelprisen som deres ultimative drøm, men tildelingen i 2009 viste sig at have både fordele og ulemper for Ada Yonath. ”Prisen var det definitive symbol på, at jeg alligevel ikke var den landsbytosse, som man sagde i starten. Men den anerkendelse havde jeg sådan set fået allerede i 2000 og 2001, da strukturerne blev offentliggjort. Det ændrede alt.”
”Nobelprisen gav mig også en del opmærksomhed fra folk uden for det videnskabelige samfund. For eksempel blev jeg udpeget til at sidde i forskel- lige kommissioner. Desuden var der en markant øget interesse fra studerende og fra yngre forskere, som ønskede at slutte sig til min gruppe.” '
”Til gengæld blev det ikke lettere for mig at skaffe forskningsmidler, tværtimod!” I 23 år havde Ada Yonaths gruppe modtaget støtte fra amerikanske National Institutes of Health (NIH). En væsentlig del af begrundelsen for tildelingerne var, at der ikke fandtes amerikansk forskning inden for ribosom-krystallografi. ”Omkring det tidspunkt, hvor jeg modtog Nobelprisen, var billedet i opbrud, fordi flere amerikanske laboratorier gentog vores forsøg og gik ind i feltet. Det betød hårdere konkurrence om forskningsmidlerne, og blot tre måneder efter prisoverrækkelsen mistede vi vores støtte fra USA.”
”Så jeg befandt mig i en paradoksal situation. På den ene side ønskede alle at arbejde sammen med mig – både studerende, talentfulde unge forskere og førende internationale forskningsgrupper. Men på den anden side kunne jeg ikke rejse penge til vores forskning.”
Har fat i livets opståen
Situationen ændrede sig, da det europæiske forskningscenter ERC i 2013 bevilgede midler, som finansierer arbejdet i Ada Yonaths gruppe foreløbigt for fem år. ”Nu er alt godt. Men man kan godt sige, at det tog mig tre år at komme oven på igen, efter jeg modtog Nobelprisen!” I det nuværende arbejde følger hun flere spor: ”Vi er nødt til at finde nicher. Det er bestemt muligt, at vi stadig kan komme med markante bidrag for eksempel med betydning for udviklingen af præparater mod resistente bakterier. Her vil vi vende vores opmærksomhed mod ribosomer fra sundhedsskadelige bakterier, som opnår resistens gennem mekanismer, der er specifikke for arten.”
”Men vi kigger også i helt andre retninger. For nylig har vi identificeret et område af ribosomet, som har eksi- steret meget langt tilbage i tiden. Vi mener, at det muligvis endda har været her tidligere end livets opståen. Hvis vi kan underbygge den tese, så vil vores resultater kunne bidrage til forståelse af, hvordan livet er opstået. Den viden kan man i så fald tage videre i jagten på liv på andre planeter – for ikke at tale om helt andre anvendelser, som vi ikke kan forestille os lige nu.”