Trojanske heste slippes løs i blodbanen og dræber kræftceller

Linkeren skal kløves

Antistoffet er en vigtig del af ADC’et, da det bevirker, at hele den lille kemiske pakke genkender en kræftcelle og bliver lukket ind i den. Dette sker via et antigen, der sidder på ydersiden af kræftcellen. Antigenet er unikt ved at være til stede på celler, der vokser hurtigt, hvilket er tilfældet for mange kræftceller.

Antigenet fungerer som receptor, så når antistoffet i et ADC møder kræftcellens antigen, opstår der genkendelse, og vores trojanske ven bliver ’inviteret’ indenfor. Uheldigvis findes der almindelige raske celler med lignende antigener, fordi de også vokser hurtigt, såsom hår-, negle- og knoglemarvsceller, og disse celler vil gå til, hvis ADC’et bliver lukket ind.

Så Katrine Qvortrup og hendes kolleger begyndte derfor at kigge på, hvorledes man kunne sikre sig, at den giftige last kun bliver udløst i kræftcellerne og ikke i de andre hurtigvoksende celler. Forskerne stillede derfor skarpt på de forhold i kræftcellens indre, som adskiller sig fra den raske celle. Måske kunne de finde en forskel, som kunne udnyttes, så ADC’et kun bliver aktiveret i kræftcellen.

”For at en linker frigiver lægemidlet inde i cellen, skal den først kløves. Noget skal aktivere denne kløvning. Linkere kan kløves på flere måder, og en af dem er ved hjælp af enzymer. Så når linkeren møder et bestemt enzym, åbner den sig, og lægemidlet bliver sluppet fri,” forklarer Katrine Qvortrup.

Særligt enzym i visse kræftceller

Det fik forskerne til at interessere sig for et enzym kaldet sulfatase, som findes i højere koncentrationer inde i visse kræftceller. Typisk ses de højere koncentrationer af sulfatase ved kræftformer, som er hormonelt drevet, dvs. prostatakræft og visse former for brystkræft. Med denne viden arbejdede forskergruppen på at designe linkeren, så den kun kløves, når den møder sulfatase.

Under udviklingen af linkeren arbejdede forskerne tæt sammen med Finsenlaboratoriet, som er Rigshospitalets kræftforskningsafdeling. Finsenlaboratoriet testede løbende de versioner af linkeren, som blev udviklet, indtil DTU-forskerne lykkedes med at opnå de ønskede egenskaber.

”Med vores nye linker har vi tilføjet en form for ekstra lag af sikkerhed, der gør, at ADC’et først optages af en hurtigvoksende celle og dernæst kun kan udløses, hvis der er sulfatase til stede. Det betyder, at skulle ADC’et komme ind i en hurtigvoksende, rask celle, sker der ingenting, for der er ikke nok sulfatase til stede. På den måde får vi målrettet lægemidlet endnu mere præcist mod kræftcellerne, og det giver behandlingen større effektivitet og færre bivirkninger, fordi de raske celler går fri,” siger Katrine Qvortrup.

Ændrer størrelsen på antistofferne

Forskerne er derudover lykkedes med flere forbedringer af linkeren ved at ændre på linkerens kemiske funktionaliteter, heriblandt at øge dens vandopløselighed. Det er med til at gøre ADC-konstruktionen mere stabil, hvilket igen øger effektiviteten af lægemidlet. Desuden fik de også designet linkeren således, at der kan kobles flere typer lægemidler på, hvilket gør det muligt at benytte ADC’er til at angribe langt flere sygdomme med.

Sidst, men ikke mindst begyndte de også at ændre på antistoffets størrelse, så man kan bruge et mindre molekyle til at levere det giftige lægemiddel.

”Et antistof er et ret stort molekyle, og det forhindrer ADC’et i at trænge ind i metastaser, hvor kræftcellerne er supertæt pakket. Vi har derfor udviklet ’nanobodies’, som er væsentlig mindre molekyler end de antistoffer, der hidtil er brugt i ADC’er. På den måde kan vi snige ADC’et ind i metastaser,” siger Katrine Qvortrup.

Inspirationen til den løsning fandt forskerne i den videnskabelige litteratur, der beskriver en speciel receptor på kræftceller, som ikke er blevet udnyttet tidligere. Forskerne fik udviklet deres ’nanobodies’ til at genkende denne receptor, så et ADC nu både kan komme ind i metastaserne og helt ind i kræftcellerne her.

DTU-forskerne har fået udført yderligere analyser af den nye linkerteknologi hos den private virksomhed Abzena, som er specialiseret i dette felt. Teknologien er patenteret.

”Vi er nu i gang med nogle finjusteringer af vores linker, ligesom der bliver lavet flere tests af den, så vi får indsamlet mere viden om dens funktionaliteter. Al forskningen har vi publiceret i foråret 2023, og snart er vi klar til at sælge teknologien, så den kan komme ud og blive anvendt i bekæmpelsen af kræft,” siger Katrine Qvortrup.